法律学习与政策起草
井上毅出身熊本藩士家庭，1871年进入司法省，次年赴欧洲考察，1873年回国。他学习法国和德国的法律制度，并参与普鲁士宪法相关著作《王国建国法》的翻译出版。这些工作把外国语言和法律知识引入政府的制度讨论。
1874年，他随大久保利通赴清。此后在岩仓具视、伊藤博文等领导者之下起草重要政策。1881年，他参与提出以普鲁士宪法为参考的钦定宪法方案，并起草国会开设谕令。
宪法草案的反复修订
制宪并非由一人一次完成。井上与德国顾问赫尔曼·勒斯勒的初稿，经过伊藤博文、伊东巳代治、金子坚太郎等人的讨论修改。1887年夏，他们在伊藤的夏岛别墅审议草案，形成后来所称的夏岛草案；条文随后又进入枢密院审议。
井上在1888年担任枢密院书记官长，参与会议程序及条文整理。国立公文书馆展示的甲案与乙案，分别尝试不同的前文和条章编排，纸面上的朱笔修改保存了制度选择的过程。最终宪法于1889年2月公布。
教育行政与梧阴文库
1890年，井上参与教育敕语的起草；1893年在第二次伊藤内阁中担任文部大臣。他还起草皇室典范、高等学校令等制度文件，工作范围横跨国家权力结构、皇室事务和学校教育。
井上去世后，其文书和藏书成为梧阴文库，现藏国学院大学图书馆。馆藏包括学习笔记、条约改正意见、议院法相关文件和宪法草案，其中被他特别标记为秘库的材料保存了重要制度准备工作。姓名相近的井上馨是另一位明治政治人物，与井上毅应分别识别。