进入生物分子的晶体世界

多萝西·克劳福特·霍奇金(Dorothy Crowfoot Hodgkin,1910—1994),通常简称多萝西·霍奇金,是英国化学家。她出生于开罗,在牛津大学学习化学,随后到剑桥大学约翰·德斯蒙德·贝尔纳的实验室研究,1934年返回牛津,长期从事教学和晶体结构研究。牛津自然史博物馆内曾设有她的实验空间。

她与贝尔纳对胃蛋白酶晶体的研究显示,保存条件会直接改变衍射质量:晶体在母液中能够给出良好图样,干燥后则明显变差。研究生物分子不仅需要计算方法,还要维持适合测量的样品状态。

参考:[1] [3]

衍射图样如何变成原子排列

X射线衍射斑点不是分子的直接照片。霍奇金处理的是如何从实验信号重建电子密度,再据此判断原子的连接和空间位置。在碘代胆固醇研究中,她与哈里·卡莱尔利用帕特森图寻找碘原子位置,以这些位置帮助确定反射的相位,进而计算电子密度图。

重原子提供的是推导结构的线索,而不是整幅分子图。电子密度图可能带有对称性产生的假象,需要结合晶体学和化学知识解释。她在维生素B12研究中利用钴原子帮助解析其衍生物,将这类方法推进到更复杂的生物化学物质。

参考:[1] [2]

青霉素结构与药物发现的区别

第二次世界大战期间,青霉素的生产与治疗应用已经成为重要工作,但其原子连接方式仍需确定。霍奇金与芭芭拉·洛等人分析青霉素不同盐类的晶体,1945年取得结构突破,确认其中存在由三个碳原子和一个氮原子构成的四元β-内酰胺环。这个结果纠正了当时对这种环状结构稳定性的疑虑。

这项贡献并非发现青霉素,也不意味着她独自完成了临床应用。弗莱明发现抗菌现象、弗洛里和钱恩等人推进药物研究,与霍奇金团队确定结构,属于不同工作。结构结果为后续理解和化学改造提供了依据,但并不等于药效与安全性的临床验证。

参考:[1] [2] [4]

持续三十余年的胰岛素研究

霍奇金1935年拍摄胰岛素晶体的衍射图样,到1969年才与合作者完成其结构解析。她在1964年获得诺贝尔化学奖,因而不能将五年后完成的胰岛素结构误写为当年已经完成的获奖成果。维生素B12和青霉素研究则已显示了X射线方法处理复杂分子的能力。

长期研究依靠学生、同事和不同实验室的合作,并非个人凭一张照片得出答案。类风湿关节炎使她操作设备和行走困难,她曾改装仪器开关以继续工作。其科学经历同时展示了方法积累、团队计算和实验条件改进怎样支撑结构生物学的发展。

参考:[2] [3] [4]