再度进军湖城
特诺奇蒂特兰位于特斯科科湖中的岛屿及人工扩展地带，是墨西加权力的中心。1521年的陷落发生在科尔特斯及其盟军被逐出城市之后的再度进攻中；战争既是欧洲征服行动，也是不同中部美洲政治共同体之间的冲突。
1520年撤退以后，进攻者逐步攻击城市外围的军事据点、粮食来源和湖滨交通。特拉斯卡拉、特斯科科、韦霍钦戈等地的原住民力量，不仅提供战士，也参与运输与工程。各方反对墨西加支配的利益与科尔特斯建立西班牙统治的目标相互结合，并不意味着盟军各方对战后秩序有相同期待。
水陆封锁与城市争夺
科尔特斯在第三封报告信中记述，船只在特斯科科组装，并通过由当地劳动力开凿的水道进入湖中。1521年5月，进攻转为对湖城的持续围困。配有火器、弩手的帆桨战船攻击独木舟，掩护陆上部队沿堤道推进；淡水供应受破坏，使城市赖以维持生活的水利系统也成为战场。
守军利用桥梁、运河和堤道阻碍骑兵与步兵，拆开通路并反复恢复障碍。进攻者则以石块和砖料填塞缺口，焚毁房屋及神庙，逐段争夺通道。科尔特斯承认毁城是迫使对方屈服的手段；他把守军称为叛乱者，反映了向西班牙君主解释并正当化战争的立场。
天花已在围城前后严重冲击当地社会，继蒙特祖玛之后执政的奎特拉瓦克也死于疫病。疫病并非只袭击守城一方，西班牙人的原住民盟友同样受害；但被围居民还同时承受断绝补给、饥饿和连续巷战。
八月十三日的俘获与降服
1521年8月13日，夸乌特莫克被带到科尔特斯面前。科尔特斯记述，船长加尔西·奥尔金在湖上截住载有贵族的独木舟，俘获夸乌特莫克及特拉科潘的统治者等人，并把这一天作为战争结束之日。
关于夸乌特莫克登舟的意图，史料并不一致。萨阿贡的纳瓦人叙述者所留下的版本，写到统治者与贵族先商议纳贡和归顺，随后乘舟前往投降；阿尔瓦·伊斯特利尔索奇特尔的记述则包含追逐、准备抵抗和最终降服的过程。被俘这一结果相同，出发前是否已经决定求和，却影响了后人对战败者行动的理解。
防御终结后的暴力
军事抵抗的崩溃没有立即结束杀戮。《佛罗伦萨抄本》相关叙述描写居民沿水路与堤道逃离，西班牙人搜取黄金，挑选俘虏，并以烙印标记其中一些人。伊斯特利尔索奇特尔也记述了原住民盟军的报复和劫掠。这些记忆保留了胜利叙事之外的平民处境。
城市的运河、住宅、堤道与供水设施严重受损，生存条件随之恶化。不同记载所报兵力与死者总数差异很大；它们共同呈现大规模灾难，却没有留下口径一致的现代人口统计。
从墨西加霸权到殖民秩序
陷落使以特诺奇蒂特兰为核心的军事和贡赋支配瓦解。随后，科尔特斯以西班牙君主的名义重新安排贡赋和劳役，向征服者分配征收贡赋的委托监护权。曾经协同作战的原住民共同体，也逐渐被纳入新的殖民关系。
这一制度变化持续多年。西班牙人和原住民盟军又向其他地区出征，新西班牙的总督制度直到1535年才建立。许多地方共同体在从属地位下保留自己的首领和组织，因此1521年标志着墨西加权力中心被击溃，而非原住民社会消失或整个殖民统治体系在一天内完成。