征税与信仰冲突
岛原地区此前由有马氏统治，天草曾属小西行长领地，两地都拥有天主教信仰的社会基础。到1637年，岛原由松仓氏、天草由寺泽氏控制。更换领主没有消除既存信徒群体，日益严厉的禁教措施与领主征敛相互叠加。
松仓胜家于1631年继承父亲重政，成为岛原藩主。地方史研究把起义前的治理危机具体联系于胜家的检地、年贡征收及其家臣离散，而非笼统归于已经去世的重政。关于胜家行为的某些恶行传闻，史料本身也存在虚实不明的问题；税收压力和统治失序则有较明确的记载。
拒绝弃教者遭到严酷处罚，1637年的饥荒又压缩了领民缴纳年贡和维持生活的能力。宗教迫害与生计危机并非彼此排斥的起因，而是在同一地方社会中共同扩大了反抗。
有马蜂起与岛原城攻防
寛永十四年十月二十五日，即日本当时历法中的日期，有马地区农民等杀死代官林兵左卫门，起义迅速扩展。当时松仓胜家因参勤交代在江户，留守家老负责应对。双方在深江交战后，起义军进至岛原城下。
据学艺员吉田信也对《别当杢左卫门觉书》的介绍，城下房屋和寺社遭焚，居民也卷入战乱：町人及附近农民携子进入城中避难，城内有人却转向起义一方。这幅景象并非所有农民与所有城下居民整齐分属两边。岛原城的大手门、樱门防线守住，起义军未能占领这座藩政中心。
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跨越藩界的起义
海峡对面的天草也发生蜂起，起义军攻击富冈城，随后与岛原方面汇合，拥天草四郎时贞为首领。队伍中除农民和信徒外，还有有马、小西旧部的浪人。原已废弃的原城成为他们共同据守的据点，冲突由村落杀官、袭击城下发展为数万人参与的围城战争。
邻近肥后细川藩担心起义蔓延至本藩的天主教旧信仰地区，因此加强戒备。岛原、唐津方面虽请求援兵，细川藩却不能自行越境出兵，因为幕府制度限制大名擅自对外动员。取得命令后，该藩才出动军队。这一过程把地方领主无法独力压制的危机，转化为幕府统筹的军事行动。
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镇压及其政治后果
幕府先派板仓重昌指挥镇压，遭到顽强抵抗；1638年，他在进攻原城时战死。松平信纲随后组织封锁与围攻，起义军在粮食耗尽后败亡，多数据守者被杀。松仓胜家也被追究责任，没收领地并处斩，惩处不仅针对反抗者，也及于未能维持领内秩序的藩主。
起义后禁教进一步强化，1639年葡萄牙船被禁止入港，荷兰贸易则继续保留。对外航行和贸易的管制早在起义前已经推进，因此1637年的蜂起不是一纸“锁国令”的起点。它加深了幕府对天主教传播的警惕，并影响随后对不同欧洲商人的区别处置。