把个人资助变成研究机构
1953年12月17日，霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute，简称HHMI）在美国特拉华州设立为无股本的非营利法人。创办人霍华德·R.休斯担任唯一受托人。章程把推进基础科学、尤其医学研究和医学教育，并将知识用于人类福祉列为机构宗旨；它给予新机构的是持续组织研究的法律形式。
休斯此前已经资助医生和科学工作。罗伯特·库克—迪根的《The Gene Wars》记载，他在1946年与自己的医生韦恩·梅森讨论建立医学机构，1950年向三名休斯研究员提供合计十万美元，翌年又资助四人。这些个人资助发生在研究所正式设立之前。
飞机公司股权成为经费来源
研究所与休斯的企业重组相连。1984年法院根据机构文件追溯，休斯工具公司的电子部门被分出，组成休斯飞机公司，其全部普通股归医学研究所持有。研究所因而通过拥有企业资产取得研究经费。飞机公司的经营管理与医学研究的方向选择，分别由企业管理人员和医学顾问负责。
最初章程让受托人掌握管理权，并允许他通过决议授权他人。休斯在设立当天组成执行委员会，保留任免成员、增减人数和撤销委员会的权力。法院回顾指出，早年实际科研事务主要由医学顾问委员会推进。法人设立后，税务资格仍经历审查；库克—迪根记载，联邦税务机关到1957年3月1日才批准其免税地位。
研究员留在医院和大学工作
HHMI逐渐采用与大学及教学医院结合的组织办法：由研究所支持研究员，具体实验与临床工作在合作机构中开展。科学家因此可以利用所在医院的病例、实验设备和同事，而研究所通过顾问系统选择人员与研究方向。库克—迪根特别指出，休斯在世时期的早期支持主要限于研究员薪资，1976年前后的扩张才进一步加强对研究工作本身的投入。
这一办法的实际运转也见于当事人的回忆。自1970年代初参加医学顾问委员会的劳埃德·霍林斯沃思·史密斯说，委员通常在自己的机构分配到一些研究员名额，涉及哈佛、约翰斯·霍普金斯、杜克、范德堡、西雅图的机构以及后来的加州大学旧金山分校。人员选择把各地医学研究者连在同一资助组织之下。
一项波士顿内分泌合作研究
1957年发表的一篇论文保存了这种合作的具体形态。约翰·贝休恩、唐·尼尔森和乔治·索恩共同研究艾迪生病患者血浆中的促肾上腺皮质激素（ACTH）。作者单位列为波士顿的哈佛医学院和彼得·本特·布里格姆医院；尼尔森另以脚注注明HHMI研究员身份，贝休恩则得到其他奖学金与基金支持。
团队把患者血浆的生物活性与标准ACTH比较，研究肾上腺功能不足时的激素变化，并观察给予肾上腺类固醇后的反应。论文汇总了32名肾上腺功能不足患者的51次测定，与16名对照者比较，报告患者组活性较高。在其中10名艾迪生病患者的观察中，氢化可的松输注后ACTH水平下降。
研究将医院的临床观察、实验室测定与统计分析结合，致谢还列出统计学和技术协助者。这是创设后数年的实际成果，体现了一位HHMI研究员与所在大学、医院和其他资助来源之间的协作。
参考：[3]
从顾问推荐走向扩大的科研计划
史密斯回忆，自己刚参加顾问工作时，机构全年科研计划的预算约为四百万美元；在被要求增加支出时，顾问们曾带着候选人的履历到华盛顿集中讨论。后来预算扩大，遴选过程也趋于正式。这个回顾展示了人员网络在研究所发展中的作用，同时保留了早年规模有限、程序较为直接的特点。
到1976年前后，机构已把遗传学、免疫学和代谢内分泌疾病作为重点。休斯去世后，研究员数量和研究经费继续扩张，治理结构也经历重组。1953年的创设提供了资产与组织基础，随后数十年中，科研方向、经费使用和与大学医院的合作办法才逐步形成较大的研究体系。