肺炎病例带来的分类问题
弗雷德里克·格里菲思在英国卫生部病理实验室工作，关心的是肺炎球菌类型、毒力变化与传染病流行之间的关系。1928年发表于《卫生学杂志》的论文，首先整理了多年肺炎患者痰液中的细菌资料，随后讨论实验性改变。它的起点并不是寻找DNA，而是解释为何同一种细菌可以呈现不同类型，以及这些变化对疾病观察意味着什么。
肺炎球菌表面的荚膜具有类型特异性，可以借助相应血清反应辨别。研究者还根据菌落外观把常见形态称为光滑型与粗糙型，分别简称S型和R型。典型的有荚膜光滑型往往具有较强毒力，失去荚膜的粗糙变异型通常减弱；但这些分类并非完全重合，原论文也记录特殊菌株，不能机械地把所有粗糙菌都叫作无害菌。
把活菌、死菌与混合物分开比较
格里菲思在小鼠中比较不同材料的结果。某些活的有荚膜细菌能够引起感染；被充分加热杀死的相应材料不能单独产生同样的活菌感染；特定的活粗糙型菌株单独使用时，也不容易出现原来强毒力型的结果。真正令人意外的是，活粗糙型与加热杀死的有荚膜菌共同出现时，小鼠可以患病，并能从中重新分离出活的有荚膜细菌。
控制比较使“混合物产生了不同结果”成为有内容的判断。研究者必须检查被称为死菌的材料确实没有残留活菌，同时考虑粗糙型是否会自行恢复原有性状。论文包含大量菌株与不同类型的比较，后来常见的四组示意图只是压缩表达，并不能代表原研究只有一次简短实验或不存在结果差异。
新类型为何比单纯恢复更重要
如果粗糙型只恢复成其原来的光滑型，仍可能被解释为原有性状再度显露。更有力的观察是，源于一种荚膜类型的粗糙菌，可以在接触另一种类型的死菌材料后，形成与材料来源相对应的新类型。例如第二型来源的粗糙菌可以获得第三型的荚膜特征，转化的方向与加入的材料具有特异联系。
格里菲思把这种改变称为转化。新分离的细菌能够继续繁殖，并保留相应类型，因而不能只理解为死菌附着在活菌表面，或者小鼠本身短暂变得更容易患病。培养形态、血清分类和动物表现提供彼此关联的观察，但各自回答不同问题；重要的是它们共同指向活细菌发生了稳定改变，而不只是混合材料暂时造成伤害。
观察到转化尚未识别DNA
格里菲思认为死菌中的某种成分可能帮助粗糙菌重新形成有荚膜的类型特性，并尝试从细菌营养与抗原结构变化加以解释。他并未分离出纯粹的转化物质，也没有用核酸酶等手段确定其化学身份。因此，说1928年实验已经证明DNA是遗传物质，会把后来解决的问题错误地放回他的论文。
他的公共卫生兴趣同样不应被后来的分子生物学声望掩盖。论文讨论同一患者不同阶段分离出的菌株，以及某些类型在一地病例中的比例变化；转化现象使研究者重新考虑细菌类型是否始终固定。不过，实验室中能发生改变，不等于已经证明每次自然流行都由同样过程引起，现场解释仍需相应资料。
从动物现象到化学追查
1931年，道森与西亚发表体外转化研究，说明这一变化不必完全依赖小鼠体内环境，可以在适当的培养体系中观察。把现象搬到体外，减少了动物机体带来的复杂因素，也便于进一步处理和比较死菌材料。它是重要的方法转换，而不是把格里菲思的发现简单重复一遍；研究对象开始从整个感染过程转向能够诱导改变的成分。
1944年，纽约洛克菲勒医学研究所的艾弗里、麦克劳德和麦卡蒂通过纯化、化学分析及酶作用证据，将转化物质与DNA联系起来。1928年确定现象、1931年发展体外体系和1944年追查物质，各自回答不同问题。格里菲思实验留下的持久价值，是让细菌可稳定改变类型这件事变成必须解释的事实，随后研究才得以询问这种改变究竟由什么传递。